0 引言

甲状腺癌（thyroid carcinoma,TC）是最常见的内分泌腺恶性肿瘤。据2018年全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN 2018）显示，甲状腺癌已成为全球第11位常见癌症，也是全球女性第5大高发癌症，全球2018年新增甲状腺癌病例56.7万，约有4.1万人死于甲状腺癌[1]。据2018年国家癌症中心最新发布数据显示，我国甲状腺癌总发病率为12.4/10万，居恶性肿瘤发病率第7位，女性发病率居第4位，呈明显上升趋势近[2]。其中，甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的增长是最快的，约占甲状腺癌的85%～90%[3]。PTC早期易发生区域淋巴结转移，一些学者认为淋巴结转移是局部复发和癌相关死亡率的高危因素之一。对于PTC来说远处转移是引起致死的主要原因，10%的PTC会出现远处转移。因此，找到特异性的分子标志物，阐明其侵袭转移发生的机制，才能在甲状腺癌的早期精确诊断和精准治疗方面发挥重要作用。

1 lncRNA的概述

全基因组转录测序的结果显示，对于哺乳动物，在其大多数基因中的蛋白质编码区里，仅仅2%的基因，可以翻译蛋白质。此类RNA被命名“非编码 RNA( noncoding RNA,ncRNA) ”，其又划分成管家ncRNA和调控ncRNA，而调控ncRNA又因分子结构的区别还可区分成3个分类:短非编码RNA(short noncoding RNAs,sncRNAs)，中长非编码RNA(mid-size noncoding RNAs,mncRNAs)和长非编RNA(long noncoding RNAs,lncRNAs)，lncRNA为ncRNA的一个基因片段，总长大于200nt，是一类非编码剪切体，对蛋白质无法进行编码。相较于小的非编码RNA，lncRNA有着复杂的二级或三级结构，因此拥有多种作用机制，它可以多种形式调控靶基因：lncRNA可与DNA调控序列结合，阻止转录的起始；跨蛋白编码区下游启动子区域的非编码RNA可直接干扰转录因子与蛋白编码基因的结合或使相反链上的两个RNA聚合酶发生碰撞，导致转录终止或抑制其表达；部分lncRNA可作为小分子RNA （microRNA 、piRNA等）的前体分子转录，从而影响小RNA的表达；lncRNA 还能通过与mRNA形成双链复合物，掩盖mRNA 的主要顺式作用元件，在转录后水平调控基因表达。lncRNA同时参与DNA甲基化、染色质重塑、microRNA调控、蛋白质共价修饰的表观遗传学调控。研究表明lncRNA在肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移、分化中有举足轻重的作用，会对恶性肿瘤的发生发展产生一定影响[4]。

2 lncRNA在PTC发生发展中的作用

越来越多的证据表明，lncRNA在甲状腺乳头状癌中通过介导增殖、迁移、侵袭、淋巴转移、凋亡等生物学特性影响着其发生、发展及预后情况，现将lncRNA在甲状腺乳头状癌的表达和作用机制（表1）做一总结，以期更深入了解PTC的发生、发展、诊治和预后。

2.1 与PTC增殖相关的lncRNA

2.1.1 BANCR

BRAF基因激活的非编码RNA(BRAF-Activated long Non-Coding RNA,BANCR )是新发现的lncRNA，是甲状腺乳头状癌最常见的基因突变类型。研究发现BANCR在PTC组织中表达增高，在甲状腺癌细胞系IHH -4中，敲除BANCR基因使甲状腺激素受体（TSHR）表达明显降低，而且会降低细胞周期蛋白D1的表达，使细胞分裂周期停留在 G0 /G1 阶段，从而减慢细胞的增殖速度，过表达BANCR能够激活细胞自噬，抑制细胞凋亡，从而促进甲状腺癌细胞增殖。已有研究表明BANCR可促进甲状腺癌细胞IHH-4的增殖和抑制其凋亡[5]。Khan等[6]也发现TSHR参与甲状腺癌的发生发展，而且TSHR的表达水平也与BRAFV600E的突变密切相关。但Liao等[7]构建了BANCR过表达载体并转染TPC-1和K1细胞株，发现 BANCR可抑制这两种癌细胞的增殖，促进其凋亡。进一步体内实验发现，BANCR负性调节PTC细胞质内的细胞外调节蛋白激酶 1/2（ERK1/2）和P38 的表达，通过ERK-MAPK 和PI3K-Akt通路信号通路抑制PTC细胞的增殖。BANCR在不同甲状腺肿瘤细胞中对其增殖产生了相反的作用，其结果还需进一步研究证实。另有研究发现，过表达的BANCR可以通过c-Raf/MEK/ERK信号通路使BCPAP中肿瘤干性基因LGR5，EpCAM的表达量上升，细胞克隆形成能力以及微球体形成能力增强，从而在PTC的发生发展中发挥作用。综上所述，这些发现均提示BANCR在肿瘤发生发展中起作用，它可能是PTC的一个新的潜在靶点和预后因子。

2.1.2 GAS8-ASl

在16号染色体长臂端上，有生长抑制特异性基因8(Growth Arrest-specific Gene 8,GAS8 )，在GAS8的第二个内含子中有长链非编码RNA GAS8 ASI。有研究发现GAS8-AS1 是中国 PTC患者中次要突变基因，进一步研究表明，GAS8-AS1突变与肿瘤分期密切相关，GAS8-AS1 的异常表达明显抑制甲状腺癌细胞增殖。Pan等[8]通过RT-PCR检测发现GAS8-ASl在PTC患者的肿瘤组织中低表达，进一步在BCPAP和TPC-1进行细胞层面验证，结果显示，GAS8-ASI突变后抑制细胞生长的作用有所降低。并通过 GAS8-ASI基因敲低，观察其表型，发现GAS8-ASI的沉默会让细胞增殖能力增强，由此可知，GAS8-ASI的高表达会抑制肿瘤细胞生长，反之则会促进肿瘤细胞生长，并且GAS8-ASI基因若发生突变，则抑制肿瘤生长的能力会下降。Qin[9]等还发现GAS8-AS1过表达后，自噬相关基因 ATG5表达明显上调，沉默ATG5减弱了自噬激活，并抑制了细胞的增殖，揭示了PTC细胞系中 GAS8-AS1-ATG5 轴的新机制，这为探索lncRNA在甲状腺癌治疗中对自噬的影响提供了新的实验依据。Chen[10]等进一步研究阐明了Gas8-AS1通过负性调控miR-135B-5p调节其下游靶点Cyclin G2(CCNG2)，可能通过Gas8-AS1/miR-135B-5p-CCNG2轴抑制PTC细胞的生长。然而，PTC中的Gas8-AS1/miR135b-5p调控网络非常复杂，需要后续更深入研究。

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